• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A分五個步驟製備(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之新穎方法。
    公开号:TW201305091A
    申请号:TW100136334
    申请日:2011-10-06
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Fabrice Balavoine；Jonathan Madec；Jean-Marie Schneider；Gerard Coquerel；Nicolas Couvrat；Yohann Cartigny；Marie-Noelle Petit
    申请人:Quantum Genomics；
    IPC主号:C07C309-00
    专利说明:
    (3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之製備方法
    本發明係關於一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A分五個步驟製備(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之新穎方法。在本發明中，(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)被稱為「化合物I」。
    化合物I係選擇性胺基肽酶A(APA)抑制劑3-胺基4-巰基丁烷磺酸(在先前文獻中亦稱為EC33)之二聚體，其係藉由在兩個3-胺基4-巰基丁烷磺酸分子之硫醇末端之間形成二硫鍵而產生。二聚合作用提供更易穿過血液-大腦障壁之分子作為前藥。如Bodineau等人於Hypertension 2008 51,1318-1325中所述，已證明化合物I(在先前文獻中亦稱為RB150)係有效的抗增壓劑。
    化合物I及其作為抗增壓劑之用途係揭示於專利申請案WO 2004/007441中。此文獻中所提供之合成化合物I之方法之實例允許其分6個步驟自L-高絲胺酸形成。此方法中所包含之技術規格(尤其係當量數、溶劑及/或純化技術)無法讓其有效且容易地轉化成工業規模。
    有機合成法之永久目標係建立可轉換成工業條件之合成方法。為了滿足工業方法之要求，意欲優化該合成法之不同參數。首先，溶劑揮發性必須儘可能降低，以可容易回收。因此，較佳避免使用氯化揮發性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿及/或四氯化碳。此外，較佳限制所需試劑之當量數，所涉及之溫度較佳保持在容易達到之範圍內，且應特別關注易於進行純化步驟。最後，反應混合物及單離產物較佳係熱安定性。
    已確定用於製備投與至人類或動物之藥品的現行商品製造規範(c-GMP)。GMP法規要求品質製造方法，以使企業能夠最大限度地減少或消除污染、混淆及錯誤之情況。GMP法規解決包括記錄保管、人員資格、衛生、清潔、設備驗證、製程驗證、及投訴處理之問題。
    據本申請人所知，迄今未描述合成化合物I之工業上可適用方法。
    因此，本發明之一目標係提供一種製備化合物I之方法，其相比於其中使用毒性溶劑(如二甲基甲醯胺)及管柱層析法之先前技術方法，可容易有效適用於工業規模。
    此外，對於人類治療而言，通常需要任何藥物之高純形式(通常係大於99.5%)，因此一種組合異構體之形成控制及易最終純化之方法係特別有利。
    本發明係關於一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A且更特定言之分五個步驟製備化合物I之新穎方法。流程圖1說明始自A至化合物I之連續步驟。
    除非另外說明，否則本發明之所有描述及申請專利範圍中使用以下縮寫及名稱：
    Et=乙基；tBu=第三丁基；CH2-tBu=新戊基=2,2-二甲基丙基
    Cbz=苄氧羰基
    Ms=甲磺醯基=SO2CH3
    TFA=三氟乙酸
    THF=四氫呋喃
    MTBE=甲基第三丁基醚
    HPLC=高效液相層析
    ee=對映異構體超量
    可以固相或液相進行本文所述之各反應。較佳於選自有機或水性溶劑(例如，THF、乙醇、氯仿、MTBE、甲苯、丙酮、TFA、及/或苯甲醚)之溶劑中，進行液相反應。
    本發明之第一目標係關於一種自A製備化合物I之一般方法，其包括以下步驟：
    (a)　還原該乙酯A，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯B；
    (b)　在鹼之存在下，使該醇B與甲磺酸酐或甲磺醯氯反應，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C；
    (c)　使該甲磺醯化醇C與硫代乙酸鉀反應，以獲得(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酯D；
    (d)　使D二聚合，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯)E；及
    (e)　使E之磺酸酯及胺基脫除保護基，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)化合物I。
    在本發明描述中，上述方法係稱為「一般方法」。
    較佳地，可藉由使A與成對之還原劑-溶劑(選自NaBH4/LiCl-THF與乙醇之混合物(較佳依1:1體積比)及LiBH4-THF，更佳係LiBH4-THF)反應，進行步驟(a)。可在約0℃至約25℃(較佳係約20℃至約25℃)之溫度下，進行該反應。
    更佳地，可在約20℃至約25℃之溫度下，藉由使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)。
    使用可溶於THF且在其中保持安定之LiBH4時，不可否認地可以改善安全性；特定言之，其容許使用純THF作為溶劑且因此避免由於硼氫化鈉在乙醇中之分解所致之氫氣釋放。
    較佳地，可在三乙胺之存在下進行步驟(b)。可在選自氯仿及MTBE與甲苯之混合物(較佳係MTBE與甲苯之混合物，較佳依3:2之體積比)之溶劑中，進行該反應。可在約-10℃至約10℃(較佳係約5℃至約10℃)之溫度下，進行該反應。
    合成法之工業轉換需要較佳用較低揮發性及/或較容易回收溶劑代替揮發性溶劑。本發明中之步驟(b)之更佳條件包括用較低揮發性及/或較容易回收溶劑(如MTBE與甲苯之3:2體積比之混合物)代替氯仿。
    更佳地，可在三乙胺之存在下，於MTBE及甲苯之3:2體積比之混合物中及約5℃至約10℃之溫度下，進行步驟(b)。
    較佳地，於選自乙醇及丙酮(較佳係丙酮)之溶劑中，進行步驟(c)。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。
    更佳地，可在丙酮中及約15℃至約25℃之溫度下進行步驟(c)。
    較佳地，可藉由首先使D與氫氧化鈉接觸進行步驟(d)。隨後，使所獲得之混合物與碘反應。溶劑可係乙醇。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。
    較佳地，可藉由於TFA及苯甲醚之混合物中攪拌E，進行步驟(e)。更佳地，可藉由於較佳依5:1體積比之TFA及苯甲醚之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
    本發明之一最佳形式係上述一般方法，其中：
    -　藉由在約20℃至約25℃之溫度下，使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)；
    -　在三乙胺之存在下，於MTBE及甲苯之3:2體積比之混合物中及約5℃至約10℃之溫度下，進行步驟(b)；
    -　在約15℃至約25℃之溫度下，於丙酮中進行步驟(c)；
    -　藉由首先在約15℃至約25℃之溫度下及乙醇中，使D與氫氧化鈉接觸，且隨後在約15℃至約25℃之溫度下及乙醇中，使所獲得之混合物與碘反應，進行步驟(d)；及
    -　藉由於TFA及苯甲醚之5:1體積比之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
    該方法包括用於工業應用中之(a)至(e)優化步驟，特定言之，步驟(b)至(e)甚至符合c-GMP要求。
    合成法之工業轉換需要優化參數。特定言之，較佳避免高焓反應。以高純度產物較佳。單離產物較佳係熱安定。
    表1提供該較佳方法之各步驟之反應焓、產物之純度(由HPLC測定且表示為莫耳百分比)及安定性。
    合成法之工業轉換需要優選容易的純化步驟，尤其係該合成法之最終純化步驟。
    本發明之一較佳形式係關於一種如上所述之化合物I之合成方法，其中藉由在水中再結晶進行化合物I之純化。
    合成法之工業轉換需要優選最安定形式之化合物，尤其係最安定形式之最終產物。
    針對化合物I進行之研究顯示水合物形式(尤其係三水合物形式)比該化合物之純形式更安定。在環境條件下，該三水合物形式之化合物I(3H2O)係最安定之形式。在環境條件下，化合物I之水合物之任何混合物將在幾天內轉變成三水合物形式。本文所使用之環境條件係指15℃至25℃之溫度，大氣壓下，及高於50%之相對濕度率。
    本發明之一較佳形式係關於一種如上所述之化合物I之合成方法，其中獲得呈水合物形式，較佳呈三水合物形式之化合物I。
    因此，本發明之另一目標係化合物I之結晶三水合物形式。特定言之，化合物I三水合物之結晶結構係詳述於實例2中。
    關於合成雙三氟乙酸4,4'-硫代雙(3-胺基丁烷1-新戊基磺酸酯)之中間體，已在專利申請案WO 2004/007441中描述上述一般方法之起始材料(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A之合成法。如果需要，可容易由一般技藝者進行其單離。
    本發明之另一目標係上述一般方法，其中化合物A自L-高胱胺酸之合成包括以下步驟：
    (a-1)使L-高胱胺酸與氯甲酸苄酯反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F；
    (b-1)使F與乙醇進行酯化反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G；
    (c-1)氧化裂解G之二硫鍵，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H；及
    (d-1)使磺醯氯H與新戊醇反應，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A。
    流程圖2闡述自L-高胱胺酸合成A。
    與自A合成化合物I時所關注之情況一樣，可優化合成A之方法，以使其儘可能符合工業要求。
    較佳地，可在氫氧化鈉之存在下進行步驟(a-1)。該溶劑可係THF。可在約5℃至約25℃之溫度下進行該反應，較佳地，該溫度可在添加試劑期間保持在約5℃至約10℃下。
    易分析性係合成法適用於工業之重要標準。在化合物F上存在Cbz胺保護基可使其更適於分析，尤其係HPLC分析。
    較佳地，可藉由使F與亞硫醯氯反應，進行步驟(b-1)。該溶劑可係純乙醇。可在約45℃至約55℃之溫度下進行該反應。
    較佳地，可藉由使G與氯反應，進行步驟(c-1)。該溶劑可係乙醇。可在約5℃至約10℃之溫度下進行該反應。
    較佳地，可在三乙胺之存在下進行步驟(d-1)。該溶劑可係甲苯。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。 實例實例1：化合物I自(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A之合成步驟(a)：(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯 B
    將(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A(41.55 g，100.0 mmol，1.0當量)滴加至含於THF中之LiBH4之2 M溶液(50 mL，44.8 g，100.0 mmol，1.0當量)中。在室溫下，歷時3小時進行該添加。在該添加結束時，在室溫下攪拌該混合物，直至完全轉化(A<1%)。添加甲苯，然後用HCl水解，用NaHCO3及水清洗有機層，並在真空下濃縮，以獲得定量產率(ee=98%)之呈淺黃色油之所需產物，其在室溫下歷時4或5天緩慢結晶。
    由於藉由DSC分析測得B具有極低的熔點，故無法藉由簡單結晶將其單離成固體。決定使其呈溶液形式，且無需進一步純化而用於以下步驟中。 步驟(b)：(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C
    在室溫下，用MTBE(173 mL，3.0體積)稀釋含於甲苯(115 mL，2.0體積)中之B(57.64 g，154.34 mmol，1.0當量)之溶液。隨後，在室溫下添加甲磺醯氯(17.9 mL，26.5 g，231.50 mmol，1.5當量)，並將該均質混合物冷卻至10℃。在T<20℃下，添加三乙胺(43.0 mL，31.2 g，308.67 mmol，2.0當量)，在該添加結束時，在10℃下攪拌該混合物，直至完全轉化(B<1%)。在用稀HCl水解之後，用NaHCO3、水及鹽水清洗該有機層，接著在減壓下部份濃縮。隨後，在40℃下，藉由添加庚烷(5.0體積)，使相應的甲磺酸酯結晶。在冷卻、過濾及乾燥之後，將預期產物單離成產率為92.5%且具有極高化學純度(98%)之近白色固體。 步驟(c)：(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酯D
    在室溫下，歷時2小時將含於丙酮(203 mL，2.5體積)中之甲磺酸酯C(81.3 g，180.05 mmol，1.0當量)之溶液滴加至含於丙酮(203 mL，2.5體積)中之硫代乙酸鉀(41.1 g，360.1 mmol，2.0當量)之懸浮液中。在室溫下，攪拌該反應混合物，直至完全轉化(C<1%)。在過濾該等鹽及添加甲苯(4.0體積)之後，在25℃及減壓下蒸餾移除丙酮。隨後，用活性炭處理該溶液，並濃縮至2.0體積。在室溫下緩慢添加庚烷(5.0體積)，接著在0℃下冷卻，過濾且在45℃下乾燥，其獲得產率為78.2%且具有極高化學純度(98%)之呈近白色固體之預期產物。 步驟(d)：(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯) E
    將懸浮於乙醇(203 mL，2.5體積)中之D(59.16 g，137.1 mmol，1.0當量)之溶液冷卻至0℃。隨後，藉由將溫度保持在低於10℃下，將經水(16.9 mL，0.285體積)稀釋之20%氫氧化鈉(25.1 mL，150.8 mmol，1.1當量)滴加至該懸浮液中。使該反應混合物升溫至室溫，並攪拌直至完全轉化(D<1%)。使中間物硫醇與含於乙醇(118 mL，2.0體積)中之碘(20.9 g，82.3 mmol，0.6當量)之溶液在室溫下反應。在添加該氧化劑結束時，完成該反應。在添加Na2S2O5(13.0 g，68.5 mmol，0.5當量)水溶液(118 mL，2.0體積)以減少過量殘留碘之後，在40℃及減壓下蒸餾移除乙醇。在室溫下添加水(3.0體積)，接著在0℃下冷卻，過濾並在45至50℃下乾燥，其獲得產率為98.3%且具有極高化學純度(97.0%)之呈白色固體之預期二聚體。
    藉由電位檢定，檢測樣品中來自碘還原作用之碘離子含量。
    E0(Ag+/Ag(s))=0.80 V
    KsAgI=1.5.10-16
    [AgNO3]=0.1 N
    電極：E=E0(Ag+/Ag(s))+0.06log[Ag+]
    [Ag+]=KSI/[I-]
    E=E0(Ag+/Ag(s))+0.06log(KSI/[I-])
    檢定：[I-]減少且E增加
    LOD=1 mg
    用水另外清洗四次，直至檢測不到碘離子。結果係示於表2中。
    步驟(e)：(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)化合物I
    將含於TFA(220 mL，5.0體積)及苯甲醚(44 mL，1.0體積)中之E(44.0 g，56.6 mmol，1.0當量)之溶液加熱至回流(75℃)，且在此等條件下攪拌該反應混合物，直至轉化完全(E<1%)。藉由在50℃及減壓下蒸餾，移除TFA。在室溫下，緩慢添加MTBE(5.0體積)以使預期產物沉澱。在研磨、過濾及用MTBE(1.0體積)清洗之後，將粗製固體懸浮於甲醇(220 mL，5.0體積)中。再次研磨、過濾及用MTBE(1.0體積)清洗，接著在減壓下乾燥，以獲得92.5%產率之呈白色固體之化合物I。NMR：1H(溶劑D2O,400 MHz,ppm)：4.70(s,6H,H5)；3.77(m,2H,H2)；3.14(dd,2H,H1)；2.98(dd,4H,H4)；2.86(dd,2H,H1)；2.13(m,4H,H3)。13C(溶劑D2O,100 MHz,ppm)：49.4(2C,C2)；46.6(2C,C4)；38.3(2C,C1)；26.9(2C,C3)。 實例2：化合物I三水合物之結晶數據
    將實例1中所獲得之化合物I在環境條件中儲存22天，以僅含有三水合物形式。 數據收集：
    已自單晶X-射線繞射法(XRD)確定化合物I三水合物[C8S4N2O6H2O，3(H2O)]之晶體結構。將選定之晶體固定在玻璃纖維上並安裝於具有CCD平面檢測器之布魯克(Bruker)SMART APEX繞射儀之全三圓測角儀上。記錄三組曝光(總共1800幀)，其對應於針對三種不同φ值之三種ω掃描(0.3°之步進)。
    圖1顯示化合物I三水合物之實驗及計算XRD圖譜。
    表3提供經選擇之自PowderCell算得之化合物I三水合物結構之反射及對應的實驗峰位置及強度。不可賦予實驗峰之強度值過多重要性，因為依賴於結晶過程之擇優取向作用係極為重要。

    藉由使用SMART軟體，初步測定晶體之晶胞參數及定向矩陣。利用SAINT軟體進行數據整合及總體晶胞精修。校正強度的洛倫茲(Lorentz)、極化、衰減及吸收作用(SAINT及SADABS軟體)並將其減小至Fo 2。使用程式包WinGX3進行空間群測定、結構解析及精修。 數據精化：
    自系統消光及等效反射之相對Fo 2，測定標準空間群P21(n°4)。藉由直接方法(SIR 92)解析該結構。精化所有非氫原子之各向異性位移參數。自隨後之差值傅立葉(Fourier)合成法確定氫原子的位置並以幾何約束放置(SHELXL)。關於F2之全矩陣最小平方精化之最終循環係基於3714個反射觀察值及234個可變參數並利用以下未加權及加權一致性因子收斂：
    對於[F2>2σ(F2)]而言，R1=0.0347，wR2=0.0845，及對所有數據而言，R1=0.0371，wR2=0.0934。
    藉由在環境溫度下緩慢蒸發化合物I之飽和水溶液獲得晶體。 晶體數據：
    表5提供原子座標(x104)及等效各向同性位移參數(x103)。U(eq)係定義為正交化Uij張量跡線的三分之一。
    結構描述：
    不對稱單元係由與3個水分子結合之單個化合物I分子組成。圖2顯示該化合物I分子及3個水分子之不對稱單元。
    連續的化合物I分子經由在氧原子O1A與氫原子H(N1A)之間(d~1.94 )及氧原子O1與氫原子H(N1)之間(d~1.99 )建立的兩個氫鍵沿b軸相互作用。兩個連續的化合物I分子經由氧原子O2A與氫原子H(N1A)之間(d~1.98 )的氫鍵沿a軸相互作用。在a及b方向中定向之此等相互作用產生平行於(110)之層。此外，水分子(OWA)嵌入此等分子之間並建立三種不同的氫鍵：第一種氫鍵連接氧原子OWA與氫原子H(N1A)(d~2.02 )，第二種氫鍵連接氧原子O3A與氫原子H(OWA)(d~1.94 )，且最後一種氫鍵連接氧原子O1與氫原子H(OWA)(d~1.97 )。切片(110)顯示d001之厚度(~17.5 )。圖3更具體地描繪此等切片內部沿a軸之不同相互作用。兩個連續層經由利用位於(002)平面內之兩個其他水分子OWB及OWC建立的氫鍵沿c軸相互作用。該OWB水分子之氧原子與來自第一切片之氫原子H(來自N1)建立氫鍵(d~2.00 )，且經由氧原子O3與氫原子H(來自OWB)之氫鍵(d~1.92 )連接至下一切片。該OWC水分子之氧原子與第一切片之氫原子H(來自N1)建立氫鍵(d~1.86 )，且隨後藉由經由磺酸酯基團S2之兩個氧原子之相互作用的兩個氫鍵連接至相鄰切片。氧原子O2及氧原子O3與該水分子OWC之兩個氫原子相互作用，其鍵長分別係d~2.30 及d~2.03 。 實例3：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A自L-高胱胺酸之合成步驟(a-1)：(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F
    將L-高胱胺酸(200.0 g，745.5 mmol，1.0當量)懸浮於THF(1000 mL，5.0體積)中，並冷卻至5-10℃。添加20%氫氧化鈉(521.7 mL，626.2 g，在100%時係125.25 g，3.13 mmol，4.2當量)，隨後，添加氯甲酸苄酯(220.3 mL，267 g，1565.5 mmol，2.1當量)。在室溫下過夜後轉化完全(L-高胱胺酸<1%)。用水萃取並清洗該有機層獲得以定量產率單離之黃色油，其在室溫下緩慢結晶成微黃色固體。 步驟(b-1)：(2S,2S')-4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G
    將F(140.0 g，260.89 mmol，1.0當量)懸浮於純乙醇(700 mL，5.0體積)中，並加熱至50℃。在50℃下，添加SOCl2(41.6 mL，68.3 g，573.96 mmol，2.2當量)，以避免積聚。在維持於50℃下1小時之後，轉化完全(F<1%)。濃縮該粗製混合物，接著溶於乙酸乙酯中，並清洗該有機層，以獲得經部份濃縮之澄清溶液。緩慢添加5.0體積之庚烷，以使所需產物結晶成白色固體。在過濾及乾燥之後，以92%產率單離該雙酯。 步驟(c-1)：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H
    將G(100.0 g，168.7 mmol，1.0當量)懸浮於乙醇(500 mL，5.0體積)中，並冷卻至5℃。在T<10℃下，添加Cl2(83.7 g，1.18 mol，7.5當量)。當該反應混合物係完全均質時，轉化完全(G<1%)。將磺醯氯溶液倒入碳酸鹽水溶液及甲苯之混合物中，並保持溫度低於20℃。清洗該有機層，接著在減壓下濃縮，以獲得產率為96.8%之呈無色油之所需產物。
    當將5.0體積庚烷緩慢添加至該產物之濃縮甲苯溶液(2.0體積)中時，可將預期產物單離成白色固體。然而，純度實質上未提高且產率大幅下降(75至80%)。因此，在1.0體積之甲苯中單離磺醯氯H且無需進一步純化而用於以下步驟中。 步驟(d-1)：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A
    將新戊醇(29.1 g，329.84 mmol，1.2當量)溶於甲苯(400 mL，4.0體積)中，並在室溫下添加含於甲苯(100 mL，1.0體積)中之H(100.0 g，274.87 mmol，1.0當量)之溶液。隨後，將該均質混合物冷卻至0℃。在0℃下，添加三乙胺(46.0 mL，33.4 g，329.84 mmol，1.2當量)。在該添加結束時，將該混合物升溫至室溫，直至轉化完全(H<1%)。在用稀HCl水解之後，用NaHCO3、水及鹽水清洗該有機層，並在減壓下濃縮，以獲得產率為94.4%之呈淺黃色油之所需產物。 圖1：
    化合物I三水合物之比較XRPD(X射線粉末繞射)圖譜：自單晶結構之計算值(下部光譜)及實驗值(上部光譜)。 圖2：
    化合物I三水合物之ORTEP(橡樹嶺熱橢圓體圖)表示。 圖3：
    沿化合物I三水合物之軸線之投影。虛線表示H鍵。
    (無元件符號說明)
    权利要求:
    Claims (18)
    [1] 一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A製備(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之方法，其包括以下步驟：(a)　還原該乙酯A，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)-4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯B；(b)　在鹼之存在下，使該醇B與甲磺酸酐或甲磺醯氯反應，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)-4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C；(c)　使該甲磺醯化醇C與硫代乙酸鉀反應，以獲得(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酯D；(d)　使D二聚合，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯)E；及(e)　使E之磺酸酯及胺基脫除保護基，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)。
    [2] 如請求項1之方法，其中在約0℃至約25℃之溫度下，使A與選自NaBH4/LiCl-THF與乙醇之混合物及LiBH4-THF之成對之還原劑-溶劑反應，進行步驟(a)。
    [3] 如請求項1之方法，其中在約20℃至約25℃之溫度下，使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)。
    [4] 如請求項1至3中任一項之方法，其中在作為鹼之三乙胺之存在下，於選自氯仿及MTBE與甲苯之混合物之溶劑中，及約-10℃至約10℃之溫度下，進行步驟(b)。
    [5] 如請求項1之方法，其中在作為鹼之三乙胺之存在下，於MTBE與甲苯之3:2體積比之混合物中，及約5℃至約10℃之溫度下，使B與甲磺醯氯反應，進行步驟(b)。
    [6] 如請求項1之方法，其中於選自乙醇及丙酮之溶劑中進行步驟(c)。
    [7] 如請求項1之方法，其中在約15℃至約25℃之溫度下，於丙酮中進行步驟(c)。
    [8] 如請求項1之方法，其中在約15℃至約25℃之溫度下，使D與氫氧化鈉於乙醇中反應，且使所獲得之混合物與碘在乙醇中反應，進行步驟(d)。
    [9] 如請求項1之方法，其中於TFA與苯甲醚之混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
    [10] 如請求項9之方法，其中於TFA與苯甲醚之5:1體積比之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
    [11] 如請求項1之方法，其中在水中再結晶，純化該最終產物。
    [12] 如請求項1之方法，其中該最終產物係以其一種水合物形式(較佳係其三水合物形式)獲得。
    [13] 如請求項1之方法，其中藉由包括以下步驟之方法自L-高胱胺酸製備A：(a-1)　使L-高胱胺酸與氯甲酸苄酯反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F；(b-1)　使F與乙醇進行酯化反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G；(c-1)　氧化裂解G之二硫鍵，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H；及(d-1)　使H與新戊醇反應，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A。
    [14] 如請求項13之方法，其中在THF中，在氫氧化鈉之存在下，於約15℃至約25℃之溫度下，進行步驟(a-1)。
    [15] 如請求項13之方法，其中在約45℃至約55℃之溫度下，使F與亞硫醯氯在純乙醇中反應，進行步驟(b-1)。
    [16] 如請求項13之方法，其中在約5至約10℃之溫度下，使G與氯在乙醇中反應，進行步驟(c-1)。
    [17] 如請求項13之方法，其中在三乙胺之存在下，及於約15℃至約25℃之溫度下，於甲苯中進行步驟(d-1)。
    [18] 一種結晶(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)三水合物，其基本上顯示以下X-射線繞射特性。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI532710B|2016-05-11|（３ｓ，３ｓ’）４，４’－二硫二基雙（３－胺基丁烷１－磺酸）之製備方法
    WO2014191548A1|2014-12-04|New process for the synthesis of 1-|thio)phenyl)piperazine
    CZ292579B6|2003-10-15|Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové
    RU2315035C2|2008-01-20|Способ получения нитрооксипроизводных напроксена
    US20140179922A1|2014-06-26|Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
    JP4745666B2|2011-08-10|ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
    CN106977433A|2017-07-25|芳香硫醚或其盐类的制备方法
    TW201736256A|2017-10-16|甲橋富勒烯化物的異構體選擇性合成
    WO2013187406A1|2013-12-19|4,4,7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5h-1-ベンゾアゼピン化合物の製造方法及びその合成中間体
    US20060014814A1|2006-01-19|Derivatives of 1,2-benzisoxazole-3-methane sulfonic acid as novel intermediates for the synthesis of zonisamide
    JPH09124610A|1997-05-13|１，２−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法
    JP2003012679A|2003-01-15|トリアリールホスホニウム塩の製造法
    KR20050056157A|2005-06-14|광학적으로 순수한 펜에틸 아민 유도체의 제조방법
    JP2011057619A|2011-03-24|光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法
    JP2004067545A|2004-03-04|含フッ素アルキルヒドラジンおよびその中間体
    WO2011104724A2|2011-09-01|A process for the manufacture of triflic acid
    JPH11171855A|1999-06-29|光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法
    JP2009040758A|2009-02-26|２−（４−ビニルアリールスルファニル）テトラヒドロピラン化合物の製造方法、及びその芳香族炭化水素溶液
    JPWO2005087753A1|2008-05-29|反応用試薬
    JP2000143614A|2000-05-26|ビス［４−（２−ブロモエチル）フェニル］スルホンの製造方法
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP3395796B1|2021-11-24|
    CA2813834A1|2012-04-12|
    AU2011311483B2|2016-03-31|
    US9340497B2|2016-05-17|
    CN103228624A|2013-07-31|
    LT2625163T|2019-01-10|
    AR083360A1|2013-02-21|
    DK2625163T3|2018-10-15|
    AU2011311483A1|2013-05-02|
    BR112013008404A2|2016-06-21|
    IL225557D0|2013-06-27|
    RS57670B1|2018-11-30|
    HRP20181437T1|2018-12-14|
    EP2625163A1|2013-08-14|
    PT3395796T|2022-01-13|
    HUE040484T2|2019-03-28|
    CA3016057A1|2012-04-12|
    JP2014500238A|2014-01-09|
    JP5921556B2|2016-05-24|
    NZ608971A|2014-06-27|
    CA2813834C|2019-02-26|
    CA3016057C|2020-06-02|
    TWI532710B|2016-05-11|
    KR20180032682A|2018-03-30|
    EP3395796A1|2018-10-31|
    US9187418B2|2015-11-17|
    PT2625163T|2018-10-29|
    PL2625163T3|2018-12-31|
    US20160046571A1|2016-02-18|
    SI2625163T1|2018-11-30|
    EA201300440A1|2013-08-30|
    EP2439192A1|2012-04-11|
    EP2625163B1|2018-08-15|
    CY1120859T1|2019-12-11|
    KR20130116268A|2013-10-23|
    MX2013003863A|2013-08-01|
    IL225557A|2016-03-31|
    US20130231500A1|2013-09-05|
    WO2012045849A1|2012-04-12|
    EA021612B1|2015-07-30|
    DK3395796T3|2022-01-17|
    ES2689246T3|2018-11-12|
    CN103228624B|2016-02-03|
    KR101869366B1|2018-06-21|
    KR101893894B1|2018-08-31|
    BR112013008404B1|2022-02-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US5596095A|1994-12-12|1997-01-21|Procept, Inc.|Formation and utility of sulfonic acid protecting groups|
    US7235687B2|2002-07-16|2007-06-26|Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale |Derivatives of 4,4′-dithiobis- and compositions containing same|
    FR2858617A1|2003-08-06|2005-02-11|Inst Nat Sante Rech Med|Derives de 4',4'-dithiobis- nouveaux et compositions les contenant|
    CN101845003A|2010-01-29|2010-09-29|华东理工大学|N-三甲基-3-氨基丙磺酸化合物及其制备方法|
    EP2439192A1|2010-10-07|2012-04-11|Quantum Genomics|Method for the preparation of 4,4'-disulfanediylbis |EP2439192A1|2010-10-07|2012-04-11|Quantum Genomics|Method for the preparation of4,4'-disulfanediylbis |
    EP2722327A1|2012-10-22|2014-04-23|Quantum Genomics|Crystalline phase of4,4'-disulfanediylbiswith L-lysine|
    US10501426B1|2019-01-11|2019-12-10|King Saud University|Synthesis of thiazole derivative as anticancer and anti-antibiotics resistant bacteria agent|
    TW202100146A|2019-03-11|2021-01-01|法商量子基因科技有限公司|用於治療高血壓或心衰竭的化合物及包含其之組成物|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP10306099A|EP2439192A1|2010-10-07|2010-10-07|Method for the preparation of4,4'-disulfanediylbis |
    [返回顶部]